首款乙肝功能性治愈药获批 治愈仍有一段距离

全球首款乙肝“功能性治愈”药物获批上市，人类与乙肝的较量进入新阶段。2026年10月20日，美国FDA批准GSK的小核酸药物bepirovirsen联合核苷（酸）类似物，用于特定无肝硬化成人慢性乙肝患者。

据两项III期B-Well试验的汇总数据，基线HBsAg≤3000 IU/mL的患者接受6个月治疗后，功能性治愈率为19%，安慰剂组为0%；在HBsAg≤1000 IU/mL亚组中，这一比例升至26%。与此同时，中国浩博医药在研ASO药物AHB-137的IIa期数据显示，24周单药治疗在基线HBsAg 100—1000 IU/mL患者中，第72周功能性治愈率达到30%。

需要明确的是，“功能性治愈”不等于“完全治愈”。功能性治愈指停药后HBsAg持续消失、HBV DNA检测不到，但cccDNA大概率仍潜伏在部分肝细胞核内；完全治愈则要求清除所有感染肝细胞中的cccDNA，在当前生物学认知下普遍被视为难以企及的目标。因此，上述数字只是人类与乙肝较量中的一个节点。

乙肝难以攻克的原因在于病毒的结构。乙肝病毒基因组在肝细胞核内转化为共价闭合环状DNA（cccDNA），缠绕在宿主组蛋白上，安静潜伏，持续作为模板生产病毒信使RNA和全部病毒蛋白；部分病毒DNA还会整合进宿主肝细胞基因组，不再复制完整病毒，却仍能表达病毒外壳蛋白（HBsAg）。现有核苷（酸）类似物（恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦）能高效抑制逆转录酶，把血液中的HBV DNA压到检测不到的水平，但作用点位于病毒复制周期下游，碰不到cccDNA，也管不住整合DNA持续分泌HBsAg。

持续存在的HBsAg还会让乙肝特异性T细胞逐渐进入“耗竭”状态。病毒由此把“复制”和“抗原生产”拆成两件事，抗病毒工具只能切断其中一条线。过去三十年，乙肝药物从干扰素走到核苷（酸）类似物：普通干扰素或长效干扰素的HBsAg阴转率仅约2%—8%；核苷类似物的HBsAg阴转率约为1%，即使长期治疗，每年实现表面抗原清除的患者也不到1%。患者得以维持接近正常的肝脏，却无法停药。

近十年的松动来自抗原生产一侧。反义寡核苷酸和siRNA直接结合病毒RNA，从源头减少包括HBsAg在内的病毒蛋白合成；衣壳组装调节剂干扰衣壳正常形成；针对HBsAg的中和抗体试图清除血液中已存在的抗原。bepirovirsen的19%和AHB-137的30%，正是这条新路径在关键性试验中给出的初步答卷，但位置仍停留在“病毒抑制”与“功能性治愈”之间。

新疗法面对的是巨大的未满足需求。全球约有2.5亿慢性乙肝感染者，中国约有7500万HBsAg阳性者；中国乙肝诊断率约为22%，治疗率约为15%，在符合抗病毒指征的感染者中，仅17.33%启动治疗。另一方面，bepirovirsen在日本上市后的定价及全球市场预估自费价格，指向数十万元级别的疗程成本。疫苗普及曾是一次平等化实践：中国自1992年将乙肝疫苗纳入儿童计划免疫管理以来，5岁以下儿童HBsAg携带率从9.92%降至0.30%。

此外，功能性治愈也并非对所有感染者同等开放。bepirovirsen的26%亚组数据来自基线HBsAg≤1000 IU/mL患者，AHB-137的30%同样来自HBsAg 100—1000 IU/mL人群。基线抗原水平越低，免疫耗竭越浅，达到功能性治愈的概率越高。新疗法可能首先惠及已被现有体系较好管理、抗原负荷较低的患者，而疾病负担最重的人群仍将被留在旧世界里更久。就此而言，乙肝“治愈”药物更像是针对部分患者的“疗法升级”，距离普惠式应用仍有较大距离。